Siponimod è un modulatore orale selettivo del recettore di tipo 1 e 5 della sfingosina 1-fosfato, con una emivita di eliminazione che porta a un washout nell’arco di 7 giorni.
È stato condotto uno studio allo scopo di determinare la relazione dose-risposta di Siponimod in termini del suo effetto sull’attività delle lesioni cerebrali in risonanza magnetica e di caratterizzarne sicurezza e tollerabilità in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente.
Nello studio in doppio cieco, con adattamento di dose e di fase 2, sono stati arruolati adulti ( età 18-55 anni ) con sclerosi multipla recidivante-remittente in 73 Centri medici in Europa e Nord America.
Sono state valutate in modo sequenziale 2 coorti, separate da un’analisi intermedia a 3 mesi.
I pazienti nella coorte 1 sono stati assegnati in maniera casuale e in un rapporto 1:1:1:1 a ricevere una volta al giorno Siponimod 10 mg, 2 mg o 0.5 mg oppure placebo per 6 mesi.
I pazienti nella coorte 2 sono stati invece assegnati in maniera casuale e in un rapporto 4:4:1 a Siponimod 1.25 mg, Siponimod 0.25 mg o placebo 1 volta al giorno per 3 mesi.
L’endpoint primario era la dose-risposta, valutata in base alla percentuale di riduzione nel numero mensile di lesioni attive uniche combinate a 3 mesi per Siponimod versus placebo; questo endpoint è stato analizzato con una procedura di confronto multiplo in tutti i pazienti con almeno una scansione di risonanza magnetica fino a 3 mesi.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco dello studio.
Nel periodo 2009-2010 sono stati reclutati 188 pazienti nella coorte 1 e 109 nella coorte 2.
È stata dimostrata una relazione dose-risposta ( p=0.0001 ) tra le 5 dosi di Siponimod, con riduzioni nelle lesioni attive uniche combinate a 3 mesi rispetto a placebo del 35% per Siponimod 0.25 mg ( 51 pazienti inclusi nell’analisi per l’endpoint primario ), 50% per Siponimod 0.5 mg ( n=43 ), 66% per Siponimod 1.25 mg ( n=42 ), 72% per Siponimod 2 mg ( n=45 ) e 82% per Siponimod 10 mg ( n=44 ).
Nei pazienti trattati per 6 mesi, 37 ( 86% ) dei 43 pazienti che avevano ricevuto Siponimod 0.5 mg hanno mostrato eventi avversi ( 8 gravi ), così come 48 ( 98% ) dei 49 che avevano ricevuto Siponimod 2 mg ( 4 gravi ), 48 ( 96% ) dei 50 che avevano ricevuto Siponimod 10 mg ( 3 gravi ), e 36 ( 80% ) dei 45 controlli ( nessuno grave ).
Per i pazienti trattati per 3 mesi, 38 ( 74% ) dei 51 pazienti che avevano ricevuto Siponimod 0.25 mg hanno mostrato eventi avversi ( nessuno grave ), così come 29 ( 69% ) dei 42 che avevano ricevuto Siponimod 1.25 mg ( 2 gravi ) e 13 ( 81% ) dei 16 controlli ( nessuno grave ).
In conclusione, gli effetti terapeutici di Siponimod sull’attività delle lesioni in risonanza magnetica e la sua tollerabilità nella sclerosi multipla recidivante-remittente sono a sostegno di ulteriore approfondimento in studi di fase 3. ( Xagena2013 )
Selmaj K et al, Lancet Neurol 2013; 12: 756-767
Neuro2013 Farma2013
