Tolebrutinib è un inibitore orale, penetrante nel sistema nervoso centrale ( SNC ), irreversibile della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ), un enzima espresso nei linfociti B e nelle cellule mieloidi inclusa la microglia, che sono i principali responsabili dell'infiammazione nella sclerosi multipla.
È stata determinata la relazione dose-risposta tra Tolebrutinib e la riduzione di nuove lesioni attive alla risonanza magnetica cerebrale nei pazienti con sclerosi multipla recidivante.
È stato condotto uno studio di 16 settimane, di fase 2b, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, crossover, di ricerca della dose in 40 centri ( siti accademici, cliniche specializzate e centri di neurologia generale ) in dieci Paesi in Europa e Nord America.
I partecipanti ammissibili erano adulti di età compresa tra 18 e 55 anni con diagnosi di sclerosi multipla recidivante ( sclerosi multipla secondaria progressiva recidivante-remittente o recidivante ) e uno o più dei seguenti criteri: almeno una recidiva nell'anno precedente, almeno due recidive entro i 2 anni precedenti, o almeno una lesione cerebrale attiva captante il Gadolinio nei 6 mesi precedenti lo screening.
I criteri di esclusione includevano una diagnosi di sclerosi multipla primaria progressiva o una diagnosi di sclerosi multipla secondaria progressiva senza recidiva.
Sono stati assegnati casualmente i partecipanti idonei a due coorti, quindi sono stati assegnati ulteriormente in modo casuale i partecipanti in ciascuna coorte a quattro gruppi di dosaggio di Tolebrutinib ( 5, 15, 30 e 60 mg somministrati una volta al giorno come compressa orale ).
La coorte 1 ha ricevuto Tolebrutinib per 12 settimane, quindi placebo abbinato ( ovvero compresse dall'aspetto identico ) per 4 settimane; la coorte 2 ha ricevuto 4 settimane di placebo seguite da 12 settimane di Tolebrutinib.
Le scansioni di risonanza magnetica per immagini ( MRI ) sono state eseguite allo screening e ogni 4 settimane per 16 settimane.
L'endpoint primario di efficacia era il numero di nuove lesioni captanti il Gadolinio rilevate alla scansione eseguita dopo 12 settimane di trattamento con Tolebrutinib ( valutate alla settimana 12 per la coorte 1 e alla settimana 16 per la coorte 2 ), rispetto alla scansione eseguita 4 settimane prima e confrontato con il numero di lesioni accumulate durante 4 settimane di periodo di run-in con placebo nella coorte 2.
I dati di efficacia sono stati analizzati in una popolazione intention-to-treat modificata ( mITT ).
La sicurezza è stata valutata per tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
Tra il 2019 e il 2020, sono stati arruolati e assegnati in modo casuale 130 partecipanti a Tolebrutinib: 33 a 5 mg, 32 a 15 mg, 33 a 30 mg e 32 a 60 mg.
129 ( 99% ) hanno completato il regime di trattamento e 126 sono stati inclusi nell'analisi primaria.
Alla settimana 12 di trattamento, si è verificata una riduzione dose-dipendente del numero di nuove lesioni captanti il Gadolinio ( media delle lesioni per paziente: placebo, 1.03; 5 mg, 1.39; 15 mg, 0.77; 30 mg, 0.76; 60 mg, 0.13; P=0.03 ).
È stato segnalato un evento avverso grave ( un paziente nel gruppo 60 mg è stato ricoverato in ospedale a causa di una recidiva di sclerosi multipla ).
L'evento avverso non-grave più comune durante il trattamento con Tolebrutinib è stato il mal di testa ( in 1 su 33, 3%, nel gruppo 5 mg; 3 su 32, 9%, nel gruppo 15 mg; 1 su 33, 3%, nel gruppo 30 mg; e 4 su 32, 13%, nel gruppo 60 mg ).
Non si sono verificate interruzioni legate alla sicurezza o decessi correlati al trattamento.
In conclusione, 12 settimane di trattamento con Tolebrutinib hanno portato a una riduzione dose-dipendente delle nuove lesioni captanti il Gadolinio, la dose di 60 mg è stata la più efficace e il farmaco è risultato ben tollerato.
La riduzione dell'infiammazione acuta, combinata con la possibilità di modulare la risposta immunitaria all'interno del sistema nervoso centrale, ha fornito un razionale scientifico per perseguire studi clinici di fase 3 su Tolebrutinib nei pazienti con forme recidivanti e progressive di sclerosi multipla. ( Xagena2021 )
Reich DS et al, Lancet Neurology 2021; 20: 729-738
Neuro2021 Farma2021
