C’è stato un notevole interesse per le statine a causa dei loro effetti pleiotropici oltre alle loro proprietà ipolipemizzanti. Molti di questi effetti pleiotropici sono prevalentemente attribuiti alle piccole proteine Rho guanosina trifosfatasi ( Rho GTPasi ).
È stato indagato geneticamente il ruolo dei lipidi e degli interventi con statine sul rischio e sulla gravità della sclerosi multipla.
È stata utilizzata la randomizzazione mendeliana ( MR ) a due campioni per indagare il ruolo causale di imitare geneticamente gli effetti delle statine sia colesterolo-dipendenti ( attraverso il colesterolo LDL e la via di biosintesi del colesterolo ) che colesterolo-indipendenti ( attraverso Rho GTPasi ) sul rischio e sulla gravità della sclerosi multipla, il nesso causale tra i livelli di lipidi ( colesterolo HDL e trigliceridi ) e il rischio e la gravità della sclerosi multipla, e la causalità inversa tra frazioni lipidiche e rischio di sclerosi multipla.
Sono state utilizzate statistiche riassuntive del Global Lipids Genetics Consortium ( GLGC ), eQTLGen Consortium e International MS Genetics Consortium ( IMSGC ) rispettivamente per lipidi, loci dei tratti quantitativi di espressione e sclerosi multipla ( GLGC: n=188.577; eQTLGen: n=31.684; IMSGC, rischio di sclerosi multipla: n=41.505; IMSGC, gravità della sclerosi multipla: n=7.069 ).
I risultati della randomizzazione mendeliana utilizzando il metodo ponderato con varianza inversa hanno mostrato che RAC2 geneticamente previsto, un membro della via colesterolo-indipendente ( OR 0.86, valore P 3.80E-03 ), è implicato causalmente nella riduzione del rischio di sclerosi multipla.
Non sono state trovate prove del ruolo causale di colesterolo LDL e del componente della via di biosintesi del colesterolo sul rischio di sclerosi multipla.
I risultati della randomizzazione mendeliana hanno mostrato anche che livelli più elevati di colesterolo HDL nel corso della vita ( OR 1.14, valore P 7.94E-03 ) aumenta il rischio di sclerosi multipla, ma i trigliceridi no.
Inoltre, non sono state trovate prove del ruolo causale dei lipidi e delle statine geneticamente imitate sulla gravità della sclerosi multipla. Non ci sono prove di una causalità inversa tra il rischio di sclerosi multipla e i lipidi.
Le prove di questo studio suggeriscono che RAC2 è un modificatore genetico del rischio di sclerosi multipla.
Poiché è stato riportato che RAC2 media alcuni degli effetti pleiotropici delle statine, si ritiene che le statine possano ridurre il rischio di sclerosi multipla attraverso un percorso colesterolo-indipendente ( cioè meccanismi correlati a RAC2 ).
Le analisi di randomizzazione mendeliana supportano anche un effetto causale di colesterolo HDL sul rischio di sclerosi multipla. ( Xagena2023 )
Almramhi MM et al, Neurology 2023; 101: 1729-1740
Neuro2023
