Lo studio OPTIMUM ( Oral Ponesimod Versus Teriflunomide In Relapsing Multiple Sclerosis ) è il primo studio di fase 3 di confronto tra due terapie orali modificanti la malattia per la sclerosi multipla recidivante ( RMS ).
È stata confrontata l'efficacia di Ponesimod ( Ponvory ), un modulatore selettivo del recettore 1 della sfingosina-1-fosfato ( S1P1 ) con Teriflunomide ( Aubagio ), un inibitore della sintesi delle pirimidine, approvato per il trattamento dei pazienti con sclerosi multipla recidivante.
Questo studio clinico multicentrico, in doppio cieco, con comparatore attivo, randomizzato, di superiorità ha arruolato pazienti nel periodo 2015-2019, di età compresa tra 18 e 55 anni e con diagnosi di sclerosi multipla secondo i Criteri McDonald del 2010, con un decorso recidivante dall'insorgenza, punteggi EDSS ( Expanded Disability Status Scale ) da 0 a 5.5 e recente attività della malattia clinica o di risonanza magnetica.
I pazienti sono stati randomizzati a 20 mg di Ponesimod o 14 mg di Teriflunomide una volta al giorno e al placebo per 108 settimane, con una titolazione graduale di Ponesimod di 14 giorni a partire da 2 mg per mitigare gli effetti cardiaci della prima dose dei modulatori S1P1 e un periodo di follow-up di 30 giorni.
L'endpoint primario era il tasso di recidiva annualizzato. Gli endpoint secondari erano i cambiamenti nel dominio dei sintomi della scala FSIQ-RMS ( Fatigue Symptom e Impact Questionnaire-Relapsing Multiple Sclerosis ) alla settimana 108, il numero di lesioni attive uniche combinate all'anno alla risonanza magnetica e il tempo di accumulo di invalidità accertata a 12 settimane e a 24 settimane.
Sono state valutate la sicurezza e la tollerabilità.
Gli endpoint esplorativi includevano la variazione percentuale del volume cerebrale e nessuna evidenza di attività della malattia ( NEDA-3 e NEDA-4 ).
Per 1.133 pazienti ( 567 trattati con Ponesimod e 566 trattati con Teriflunomide; mediana 37.0 anni; 735 donne, 64.9% ), la riduzione relativa del tasso di recidiva annualizzato per Ponesimod versus Teriflunomide è stata del 30.5% ( 0.202 vs 0.290; P minore di 0.001 ); la differenza media in FSIQ-RMS, -3.57 ( -0.01 vs 3.56; P minore di 0.001 ); la riduzione del rischio relativo nelle lesioni attive uniche combinate all'anno, 56% ( 1.405 vs 3.164; P minore di 0.001 ); e la riduzione del tempo alle stime hanno confermato le stime del rischio di accumulo di disabilità a 12 e 24 settimane, rispettivamente del 17% ( 10.1% vs 12.4%; P=0.29 ) e del 16% ( 8.1% vs 9.9; P=0.37 ).
La perdita di volume cerebrale alla settimana 108 è stata inferiore dello 0.34% ( -0.91% vs -1.25%; P minore di 0.001 ); l'odds ratio per il raggiungimento di NEDA-3 è stato 1.70 ( 25.0% vs 16.4%; P minore di 0.001 ).
L'incidenza di eventi avversi emersi dal trattamento ( 502 su 565, 88.8%, vs 499 su 566, 88.2% ) e di eventi avversi gravi emersi dal trattamento ( 49, 8.7%, vs 46, 8.1% ) è stata simile per entrambi i gruppi.
L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata più comune nel gruppo Ponesimod ( 49 su 565, 8.7%, vs 34 su 566, 6.0% ).
In questo studio, Ponesimod è risultato superiore a Teriflunomide in termini di riduzione annualizzata del tasso di recidiva, affaticamento, attività all’imaging di risonanza magnetica, perdita di volume cerebrale e nessuna evidenza di stato di attività della malattia, ma non ha confermato l'accumulo di disabilità.
Il profilo di sicurezza è stato in linea con le precedenti osservazioni di sicurezza di Ponesimod e il profilo noto di altri modulatori del recettore S1P. ( Xagena2021 )
Kappos L et al, JAMA Neurol 2021; 78: 558-567
Neuro2021 Farma2021
