Non sono stati approvati trattamenti per la sclerosi multipla primaria progressiva. Fingolimod ( Gilenya ), un modulatore del recettore sfingosina 1-fosfato ( S1P ) orale, è efficace nell’esordio di recidiva di sclerosi multipla, ma non è stato valutato nella sclerosi multipla primaria progressiva.
E’ stata valutata la sicurezza e l'efficacia di Fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla progressiva primaria.
Nello studio INFORMS, uno studio multicentrico, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, i pazienti con sclerosi multipla progressiva primaria reclutati in 148 Centri in 18 Paesi sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Fingolimod per via orale oppure placebo per almeno 36 mesi e per un massimo di 5 anni.
I pazienti sono stati inizialmente assegnati a Fingolimod 1.25 mg al giorno oppure a placebo ( Coorte 1 ); tuttavia, dopo una modifica del protocollo nel 2009, ai pazienti è stato somministrato Fingolimod 0.5 mg, mentre quelli trattati con placebo hanno continuato con il placebo.
Da allora in poi, i pazienti sono stati assegnati a ricevere Fingolimod 0.5 mg/die oppure placebo ( Coorte 2 ).
I criteri di inclusione principali erano età compresa tra 25 e 65 anni, diagnosi clinica di sclerosi multipla primaria progressiva, 1 anno o più di progressione della malattia, e due dei seguenti criteri: risonanza magnetica cerebrale positiva; risonanza magnetica del midollo spinale positiva; o liquido cerebrospinale positivo.
Ulteriori criteri di ammissibilità hanno incluso durata della malattia di 2-10 anni e obiettiva evidenza di progressione della disabilità nei precedenti 2 anni.
È stato usato un nuovo endpoint composito primario basato sui cambiamenti rispetto al basale alle scale EDSS ( Expanded Disability Status Scale ), T25FW ( 25' Timed-Walk Test ), o NHPT ( Nine-Hole Peg Test ) per valutare il tempo alla progressione della disabilità confermata a 3 mesi nei partecipanti allo studio trattati per almeno 3 anni.
Tutti i pazienti randomizzati hanno preso almeno una dose del farmaco in studio.
L'analisi primaria di efficacia ha incluso tutti i pazienti nella Coorte 2 e quelli assegnati al placebo nella Coorte 1.
L'analisi di sicurezza ha incluso tutti i pazienti nelle Coorti 1 e 2.
Tra il 2008 e il 2011 sono stati assegnati in modo casuale 970 pazienti ( 147 a Fingolimod 1.25 mg e 133 a placebo nella coorte 1; 336 a Fingolimod 0.5 mg e 354 a placebo nella coorte 2 ).
Il set di analisi di efficacia ( n=823 ) era costituito da 336 pazienti assegnati in modo casuale a Fingolimod 0.5 mg e 487 a placebo.
Le caratteristiche di base erano simili tra i gruppi e rappresentative di una popolazione affetta da sclerosi multipla progressiva primaria ( 48% donne, età media 48.5 anni, media EDSS 4.67, 87% senza lesioni captanti Gadolinio ).
Alla fine dello studio, la progressione della disabilità confermata a 3 mesi era avvenuta in 232 e in 338 pazienti nel gruppo Fingolimod e placebo, rispettivamente, con conseguente stima di Kaplan-Meier di 77.2% dei pazienti nel gruppo Fingolimod rispetto a 80.3% dei pazienti nel gruppo placebo ( riduzione del rischio 5.05%; hazard ratio, HR=0.95, P=0.544 ).
I risultati sulla sicurezza sono stati generalmente in linea con quelli degli studi di Fingolimod in pazienti con insorgenza di recidiva di sclerosi multipla.
La linfopenia si è verificata in 19 ( 6% ) pazienti nel gruppo Fingolimod rispetto a nessuno nel gruppo placebo, la bradicardia in 5 ( 1% ) rispetto a 1 ( inferiore a 1% ), e il blocco atrioventricolare di primo grado in 3 ( 1% ) rispetto a 6 ( 1% ).
Eventi avversi gravi si sono verificati in 84 ( 25% ) pazienti nel gruppo Fingolimod e 117 ( 24% ) nel gruppo placebo, tra cui edema maculare in 6 ( 2% ) rispetto a 6 ( 1% ), e basalioma in 14 ( 4% ) rispetto a 9 ( 2% ).
Gli effetti anti-infiammatori di Fingolimod non rallentano la progressione della malattia nella sclerosi multipla primaria progressiva.
Le strategie terapeutiche per la sclerosi multipla progressiva primaria potrebbero avere bisogno di approcci diversi da quelli utilizzati per l’insorgenza della ricaduta della sclerosi multipla. ( Xagena2016 )
Lublin F et al, Lancet 2016; 387: 1075-1084
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